东汉的尚书台机构更加完备。虽然仍属于少府寺之下，但在该寺下辖的十几个长官称“令”的二级机构中，唯有尚书令品秩千石，其余令均为六百石。光武帝、明帝明显加重了尚书台的工作职责，摒弃了“领尚书事”这样的辅臣的位置，使得尚书台的工作性质回到了霍光之前的状态，即为皇帝服务，不再为权臣服务。皇帝本人亲总吏职，尚书台是其办事机构，皇帝相当于“兼任”录尚书事。东汉末年的仲长统《昌言·法诫篇》是这样说的：
光武皇帝愠数世之失权，忿强臣之窃命（注：数世谓元、成、哀、平；强臣谓王莽），矫枉过直，政不任下，虽置三公，事归台阁。自此以来，三公之职，备员而已。
从《后汉书》志26《百官志三》到《晋书》卷24《职官志》的叙事中，我们可以看到一个明显的事实，丞相府、三公府的记载非常简略，而尚书令及其以下机构越来越庞大、治事越来越具体。从汉成帝分尚书为四曹，到东汉光武帝分为六曹，增置吏员，尚书台置令、仆射各一人，下设尚书六人，分管六曹事务，合称“八座”。下统三十六郎即三十六个科室分工莅职，尚书台的机构逐渐完善。至于三公，名义上很尊崇，却无实权，事归台阁，三公备员而已。勤政强势的皇帝，不愿意有一位权力很大的宰辅。
章帝即位时18岁，以太傅赵憙、太尉牟融并录尚书事。“尚书有录名，盖自憙、融始，亦西京领尚书之任，犹唐虞大麓之职也。”身为三公的赵憙、牟融，在章帝即位时担任“录尚书事”，这样就开启了一个新的制度，即三公“录尚书事”。而不是像西汉那样，大司马大将军（中朝官）领尚书事。这一变化的意义有二：第一是三公自身的职权继续萎缩，因为只有加了“录尚书事”之后，才能有执政之权；第二是尚书台工作的外朝化倾向，过去大司马大将军如霍光等是在内朝处理尚书奏报，现在尚书奏报交由三公处理，主要是因为皇权本身的衰落或异化。如果三公兼尚书令，尚书令的品秩就升为二千石，更显示了尚书台向行政官转化的趋向。
汉章帝驾崩之后，和帝幼年即位，开启了东汉一朝皇帝皆童稚登基的先河，也开启了录尚书事由外戚、三公兼任的时代。“和帝时，太尉邓彪为太傅，录尚书事，位上公（太傅号上公），在三公上，汉制遂以为常。每少帝立则置太傅录尚书事，犹古冢宰总己之义，薨辄罢之。自魏晋以后，亦公卿权重者为之。”这一段是什么意思呢？这就是把章帝时候的做法制度化、传统化，幼君在位，概由三公或者上公（太傅）录尚书事。
关于东汉时期尚书台的重要职能，顺帝阳嘉二年（133）李固应举对策云：
今陛下之有尚书，犹天之有北斗也。斗为天喉舌，尚书亦为陛下喉舌。斗斟酌元气，运平四时。尚书出纳王命，赋政四海，权尊势重，责之所归。若不平心，灾眚必至。诚宜审择其人，以毗圣政。今与陛下共理天下者，外则公卿尚书，内则常侍黄门，譬犹一门之内，一家之事，安则共其福庆，危则通其祸败。刺史、二千石，外统职事，内受法则。
不言而明，李固的对策，显示出尚书台处于禁中决策的核心地位。所谓“出纳王命，赋政四海”，在唐朝，前者是中书门下，“出纳王命”；后者是尚书省，“赋政四海”。录尚书事，“公卿权重者为之”。公卿加上“录尚书事”或者“平尚书奏事”，才是真宰相。这一点被制度坐实，而不再是因为皇帝信任。
东汉的录尚书事通常并非一人，而是数人，也包括外戚在内。于是，在内朝是太后与父兄（加录尚书事）专权，窦宪、邓骘、梁冀等皆以大将军府掌控朝政。他们才是首辅大臣。兹以梁冀为例说明之。
建康元年（144）八月，汉顺帝死，冲帝以襁褓即位，梁太后临朝听政，诏梁冀与太傅赵峻、太尉李固参录尚书事。“冀虽辞不肯当，而侈暴滋甚。”太后让娘家哥哥梁冀录尚书事，《后汉书》所记这件大事，在《资治通鉴》卷52没有提，大约司马光经过考证，认为梁冀“辞不肯当”是真有其事。但是，梁冀的大将军府无疑依然是权力中心。东汉时期，大将军与三公合作的模式更多被采用。外朝三公录尚书事处理日常政务，内朝大将军才是决策者（通过太后垂帘模式）。
梁冀倒台后，出现了宦官擅权的时代。梁冀之前宦官与外戚的对立，只有安帝死后阎氏家族被19位宦官所除那一段，宦官虽然被封侯，却并未到专政的程度。宦官与外戚在分割内廷决策权时的严重对立，发生在梁冀被除之后的桓灵时期。桓帝死后，外戚先是窦武，后是何进，宦官则是张让、段珪等为代表的十常侍。
汉灵帝为窦太后所提携，即位之后自然是窦家外戚掌权，故以城门校尉窦武为大将军，“以前太尉陈蕃为太傅，与窦武及司徒胡广参录尚书事”。陈蕃是当年支持窦妙为桓帝皇后的功臣，胡广是五朝元老。此三人分别以大将军、三公或太傅（上公）参录尚书事，就外戚主政而言，比梁冀要进了一步。只是这一情况非常短暂，“武既辅朝政，常有诛翦宦官之意，太傅陈蕃亦素有谋”。窦武辅政不过半年多时间，就被宦官所杀。何进是东汉最后一个掌权的外戚，他以大将军与三公袁隗同录尚书事辅政。
归纳起来说，东汉时期的尚书台是这样一个机构：权力广泛，但是，它上面需要一个主管者，早期有皇帝亲自主持，嗣后外戚与三公兼领之，称为“录尚书事”。这个主管者才是宰辅角色，往往由外戚以大将军之职务兼领，还有几位三公同领。这适应了东汉皇权较弱、外戚专权的政治生态，而尚书台本身，仍然处于办事机构的位置上，体制上归属于少府，并没有改变。